jueves, 8 de mayo de 2008

anticonvulsivos

TEORICO Nº 12: ANTICONVULSIVANTES
Prof. Modesto Rubio 27/04/07
EPILEPSIA
Primero vamos a repasar como se divide esta patología que posee distintos tipos de cuadros.
La epilepsia se clasifica, de acuerdo al área que toma del SNC, en convulsiones parciales o convulsiones generalizadas. Como antes hablamos de arritmias cardíacas, ahora hablaremos de arritmias cerebrales. Es un foco ectópico eléctrico que aparece en una zona con un cierto grado de extensión. Este grado de extensión va a hacer que sea parcial o generalizada.♣
Uno de los elementos que caracterizan el control eléctrico del SNC (ustedes se imaginan los millones de neuronas que se están polarizandose y despolarizandose permanentemente, debe existir un cierto control para que las conducciones se produzcan en la vía que normalmente se utiliza para una determinada función del SNC) está producido por el balance de lo que se llama las vías excitatorias e inhibitorias. Lo que se supone es que el proceso convulsivo de la epilepsia se produce porque existe un desbalance entre las vías excitatorias y las inhibitorias. Lo cierto es que aparece un fénomeno que se llama potenciación post-tetánica. Es decir, normalmente tanto en los sistemas musculares como los sistemas eléctricos, cuando se produce una excitación repetitiva, la eficiencia del sistema baja; o sea que se va inhibiendo el sistema. Cuando aparece la potenciación post-tetánica, que aparece en la epilepsia, observamos que la neurona cuanto más se la excita más capacidad toma para despolarizarse.
Si uno indaga sobre la etiología de la enfermedad, evidentemente en los últimos años se ha desarrollado, a partir del conocimiento genético, una serie de genes marcadores que facilitan la aparición de cuadros epilépticos. Sin embargo, cuando se analizan estos descubrimientos, se observa que dichos genes sólo aparecen en el 1% del total del todas las clases de epilepsias. Es decir, que seguimos teniendo un 99% de cuadros epilépticos en los cuales no podemos definir una etiología del problema.
Han pasado alrededor de 100 años desde el inicio del tratamiento farmacológico de la epilepsia, y sigue siendo aún un tratamiento sintomático. No sabemos todavía porque se produce dicha patología, lo cual seria muy útil para poder dirigir el tratamiento en función de su etiología.
♣Volviendo a la clasificación de las convulsiones (VER CUADRO): las convulsiones parciales pueden ser simples o complejas. En las simples a una determinada zona, pequeña, del SNC en donde se produce la arritmia, y esto puede llevar a alteraciones motoras o sensoriales pequeñas (por ejemplo uno ve que se le mueve o se pierde sensibilidad en un dedo). Es localizada, simple. ¿Cómo se diferencia entre una convulsión parcial simple y una compleja?. En la simple no hay pérdida de conciencia, mientras que si la hay en la compleja, que dura entre 30 segundos y 2 minutos. En estas convulsiones parciales no se observa un cuadro epiléptico de aquellos que estamos acostumbrados a ver. Existe además una convulsión parcial a la que se le suma convulsiones tónico-clónicas generalizadas en forma secundaria. Es decir comienza en un área pequeña, pero luego se expande a un área mayor del SNC, produciendo la convulsión tónico-clónica (tónico: el individuo está duro, clonismo: involucra sacudidas).
Todo cuadro convulsivo tiene un ingreso y un egreso al mismo. Muchas de las convulsiones pueden pasar medianamente desapercibidas, de acuerdo al área que tomen. Por supuesto que si es una convulsión tónico-clónica no pasa desapercibida.
En las convulsiones generalizadas están presentes las ausencias, las mioclonías y las convulsiones tónico-clónicas. Hay pérdida de conciencia, el individuo queda con la vista fija, puede realizar un comportamiento automático (por ejemplo puede seguir caminando) y luego vuelve a normalizarse. Se observa muchas veces en niños, la falta de atención (ojo que puede ser causada por una hipoacusia) y la presencia de ausencias. Las mioclonías son específicas de algunos grupos de músculos. Las convulsiones tónico-clónicas son las mismas que en las parciales, pero en este caso, de causa primaria a la convulsión.
Como dije anteriormente todo cuadro convulsivo tiene una entrada y una salida, EXCEPTUANDO en un estado epiléptico, donde el individuo entra en una convulsión tónico-clónica y no sale de ésta (a diferencia de las demás tipos de convulsiones). Cuando esto se produce, existe un riesgo cardiovascular que pone en compromiso la vida. Es necesario sacar al individuo de ese cuadro epiléptico, con más rapidez que en el resto de los cuadros convulsivos. En los demás cuadros se pone en riesgo la calidad de vida pero no la vida en si misma.

Vamos a ver una serie de drogas, algunas muy viejas y otras más nuevas, pero todas actúan en determinados mecanismos. Para muchas drogas va a haber superposición de mecanismos (en algunos libros se les da más peso a un mecanismo, mientras que en otros libros se les da a otro). La importancia de conocer cómo actúan las drogas se basa en la necesidad de saber porque se produce el cuadro!!!, y a partir de dicho conocimiento desarrollar mejores drogas.
Como ya había comentado, en la epilepsia hay un desbalance entre lo excitatorio y lo inhibitorio. Entonces estos dos sistemas excitatorios e inhibitorios son el BLANCO de las drogas usadas en el tratamiento antiepiléptico.
En relación a los excitatorios, se encuentran los relacionados con distintos aminoácidos, como el aspartato y el glutamato. Se muestra un gráfico con un modelo de receptores para glutamato. Se observan el AMPA y el NMDA (N-metil-D-aspartato), que son 2 tipos de receptores al glutamato; poseen 4 estructuras proteicas y glicoproteicas enclavadas en la membrana (se muestra en la transparencia una de las subunidades). Posee distintos pasos transmembrana (M1, M2, M3 y M4?). Es un receptor relativamente complejo, ya que dicho receptor esta acoplado a un canal iónico Na+/K+ y también a otro acoplado a Na+/Ca2+/K+ (son de tipo inotrópico). Poseen en otros lugares co-efectores o cotransmisores que cumplen cierto rol en el funcionamiento de este canal.
Receptor NMDA:(es el receptor más complejo pero el más estudiado). A él se une el neurotransmisor GLUTAMATO y el cotrasmisor GLICINA. Estos 2 son los que “gatillan” la apertura del canal, junto con presencia de varios iones, como es el Mg2+. Existen un montón de lugares facilitatorios de iones o de otro tipo de sustancias que hacen al funcionamiento del canal (este es uno de los lugares donde vamos a trabajar desde el punto de vista de las drogas!)
Desde el punto de vista inhibitorio, la neurona fundamental inhibitoria es la del sistema GABAérgico (se muestra una figura con una terminal nerviosa GABAérgica). La liberación de GABA actúa sobre tres tipos de receptores: A, B y C. Cuando el GABA interactúa con el A, genera la entrada de Cl- a la célula y la hiperpolariza. Este receptor posee distintas subunidades y éstas tienen lugar de fijación de moduladores. Son moduladores endógenos y también poseen lugares donde se pueden unir drogas que facilitan la entrada de Cl- produciendo un aumento en la eficacia del sistema inhibitorios (es otro de los mecanismos donde van a trabajar la drogas!).
También existen 2 canales fundamentales: uno es de Ca2+, que permite la entrada de calcio y puede ser modulado por las drogas, y otro de Na+, que permite la entrada de éste. Ambos canales son de estructura similar.
Se muestra otro grafico con los sistemas excitatorio e inhibitorio, donde se muestra donde actúan las distintas drogas.
Los objetivos de las drogas antiepilépticas son:
Disminuir la actividad excitatoria.
Sitio de acción:
*Sobre el canal de Na2+ que lleva la onda de despolarización, que facilita el mecanismo de exocitosis de los neurotransmisores excitatorios
*Modulación de los sitios de unión del transmisor y cotransmisor
*Modulación de la apertura del canal de Ca2+
Potenciar la actividad inhibitoria.
A través del aumento de la cantidad de GABA dentro de la neurona por 2 mecanismos:
*inhibiendo su degradación (enzima que lo degrada GABA transaminasa); este se libera y hay un mecanismo de recaptación (si se lo disminuye se potencia el efecto del neurotransmisor)
*directamente sobre el receptor potenciando la acción del GABA..









DROGAS CLÁSICAS
DIFENILHIDANTOINA O FENITOÍNA:
Es la droga más antigua, es del año 1905.
Elementos que hacen a la eficacia de un antiepiléptico y a la seguridad clínica (en general):
-La ACTIVIDAD
-La capacidad de producir efectos TÓXICOS o INDESEABLES
El balance de estos dos elementos es el balance costo-beneficio
*En el caso de la difenilhidantoína, ésta se absorbe bien; se puede adm por vía oral.
*En general muchas de las drogas clásicas tienen vida media larga, ésta posee 2 o 3 días (varía según edad, en un adulto son aprox 40 horas)
*Se elimina por vía hepática
*Rango terapéutico: entre 10 y 20 µg/ml. Esta es una característica bastante generalizada de los antiepilépticos: son sustancias con una ventana terapéutica estrecha!. Es decir poseen alto riesgo terapéutico. Es muy fácil pasar de una dosis que no hace efecto, atravesar la ventana terapéutica y terminar en una dosis tóxica. Es por eso que en nuestro país, dentro de las drogas que deben realizar ensayos clínicos de los niveles plasmáticos, se encuentran los antiepilépticos. Son las drogas que se monitorean por excelencia.
*Se utiliza para distintos tipos de epilepsia
*Es una droga, hoy en día, superada.
*Tiene efectos tóxicos: depresión a nivel del SNC, hepático, sanguíneo, produce una hiperplasia gingival (crece la encía) y ataxia cerebelosa: el individuo empieza a caminar mal, por eso no se administran en niños que no caminan (después de los 3 años aprox)
* Actúa a nivel del canal de Na+
* % unido a proteínas: 90% ◘
FENOBARBITAL: en general los BARBITÚRICOS.
*El barbitúrico es una droga que posee dos sitios de acción:
1) actúa sobre el receptor del GABA: en un lugar de dicho complejo polimérico se fija el fenobarbital y genera la apertura del canal de Cloruro (dura más tiempo abierto)
2) actúa sobre canales de calcio
*El barbitúrico fue la primera droga SEDANTE de síntesis, se la usaba como sedante, tranquilizante y anestésico; de tal manera que tiene un efecto hipnótico también. Es decir tiene un efecto depresor del SNC. De la serie de barbitúricos:
El PENTOBARBITAL es un anestésico de corta duración
El FENOBARBITAL es el de mayor potencia anticonvulsivante y el de menor potencia en relación al efecto sedante, anestésico e hipnótico
Se cree que según el balance entre cuanto bloquea los canales de calcio y cuanto estimula el receptor GABAérgico es lo que hace primar una acción sobre la otra.
*Funciona bien con la mayoría de las epilepsias salvo con las ausencias
*índice terapéutico entre 15 y 40 µg/ml
*Es de una vida media larga, en el adulto puede llegar hasta 120 horas
*Se metaboliza por vía hepática y esta metabolización unida al efecto inductor de enzimas del metabolismo que producen los barbitúricos hace que muchas veces a lo largo de la terapéutica se necesite ir aumentando las dosis de barbitúricos. Esta característica toma a varios de los antiepilépticos clásicos. Es decir inducen las enzimas de su propio metabolismo y también las de otras drogas. Induce enzimas microsomales y no microsomales!. Es el inductor del metabolismo más clásico y el más conocido.
* % unido a proteínas: 50%
Desde el punto farmacocinético existen 3 puntos críticos sobre la eficacia y la seguridad de un antiepiléptico:
-Si es un inductor del metabolismo
-Cuánto se pega a la proteína (intuyo que habla de la afinidad por el receptor)
- Si posee una farmacocinética lineal o no lineal
El profesor hizo un gráfico de concentración plasmática (Cp) en función de la dosis (adm 24hs): si la cinética es lineal a una relación proporcional ente la dosis y la Cp (para el 95% de las drogas). Si no es lineal, puede existir una desviación + o una – , es decir farmacocinética no lineal positiva o negativa (ver gráfico!). Esto último, desde un punto de vista terapéutico, es un gran problema, porque el médico maneja la dosificación según “aumento 2 o 3 veces la dosis” pero haciendo la extrapolación de que existe una relación proporcional dosis-Cp. En el caso de que no haya dicha relación (como este), el médico debe medir la Cp.
Existen 2 problemas en la terapéutica de antiepilépticos:
-Es complicado medir la manifestación de la epilepsia. Es decir (¡¡BASTA de decir es decir!!☺) si el médico desea medir el efecto hipoglucemiante de una droga, el paciente se la ingiere y luego al cabo de un tiempo (en un día se realiza el monitoreo) mido la glucemia; pero si se trata de un individuo epiléptico que hace 2 o 3 ausencias por semana, entonces el médico debe hacer un seguimiento del paciente de 3 a 4 semanas para ver algún resultado en el ajuste de la dosis.
-Gráfico Cp en función de las dosis (gráfico para múltiples dosis). Hay que recordar que el antiepiléptico es de uso crónico. Se llega a un estado estacionario a las 5 vidas medias de la droga. Es decir, que para un anticonvulsivante llegue a su estado estacionario, es decir donde ejerza su efecto antiepiléptico, es de aprox. 10 días!!
Conclusión: poder medir el efecto de un antiepiléptico en función su dosis es un fenómeno muy lento.
*El fenobarbital presenta una fcocinética no lineal negativa por la inducción enzimática para su metabolización. Un problema surge a raíz de su unión a las proteínas. Para el caso del fenobarbital no es importante, pero si para la DIFENILHIDANTOÍNA, que se une entre un 90 y 95%◘. Cuando esto sucede, cualquier sustancia endógena o cualquier otra droga que reciba el individuo y que se una a la misma proteína que se une la droga, provoca una liberación del fármaco porque compiten por el transportador. Por ej, la albúmina se une a la DFH y a otra droga teniendo ésta ùltima mayor afinidad en la unión, la desplaza a la DFH porque hay una saturación de unión a la albúmina (me enteeendes???). Es un motivo de interacción. Y además ésta tiene un índice terapéutico estrecho!! , produciendo efectos tóxicos, no así para el fenobarbital porque solo se une el 50%. (VER MÁS ADELANTE MECANISMOS DE INTERACCIÓN). Los antiepilépticos son el grupo farmacológico que más interacciones tiene.
ETOSUXIMIDA:
*Se utiliza principalmente para las ausencias, uno de los pocos antiepilépticos específicos
*Droga del año 40
*Vida media entre 50 y 60 horas
*Se absorbe bien por vía oral
*NO se une a las proteínas
*Si bien se metaboliza a nivel hepático, NO es un inductor
*es una droga con menores problemas de interacción
*Es un bloqueante de los canales de calcio
CARBAMAZEPINA:
*Es una droga de los años 60
* Cuando salió al mercado lo hizo como analgésico pero depués se observo que era mejor antiepiléptico que analgésico!.
* Tiene acción tanto en las convulsiones tónico-clónicas como en las parciales
* índice terapéutico(IT) entre 4 y 12 µg/ml
*se une bastante a la proteína plasmática
*se metaboliza en el hígado. Es un inductor (AUTOINDUCTOR). Da un metabolito, un EPÓXIDO, que es bastante tóxico. La carbamazepina tiene efectos tóxicos a nivel central, a nivel sanguíneo y hepático.
* Es TERATOGÉNICA. Probablemente es uno de los antiepilépticos más teratogénicos.
* Hoy en día, la carbamazepina y un derivado (ver oxcarbamazepina) son las drogas más usadas en la epilepsia.
*Actúa sobre el canal de Na+
ÁCIDO VALPROICO
*También es una droga muy usada más nueva (70’)
*IT entre 50 y 100µg/ml
*se une mucho a la proteína plasmática
*se metaboliza en el hígado
*posee fcocinética no lineal positiva porque esta unión a la proteína plasmática se satura dentro del rango terapéutico, comenzando a aparecer más droga libre y entonces se elimina más droga.
*Mecanismos de acción: 1) a nivel del canal de Na+ (bajando el nivel de los NT excitatorios) 2)inhibe la GABA transaminasa (potenciando la acción del GABA)

ASOCIACIÓN USUAL DE FÁRMACOS
(Epidemiología del tto de una persona epiléptica: 20% no responde al fármaco, 50% responde a un solo antiepiléptico y un 30% que necesita más de un antiepiléptico para el control de la patología.)
DIFENILHIDANTOÍNA + CARBAMAZEPINA
El neurólogo prueba con uno y luego va agregando hasta 3 antiepilépticos. Después busca cambiar el grupo de antiepilépticos (pasar de los clásicos a los modernos) VER GRÁFICO DE LA TRANPARENCIA (Cp de la CARBAMAZEPINA en función de los meses de tto) Cada un año aprox es necesario realizar el monitoreo de las drogar (por la autoinducción metabólica debe aumentar escalonadamente las dosis)

Drogas clásicas-------------2 problemas: ♦Interacciones
♦Mecanismos de toxicidad elevados
¿Qué se buscaba para mejorar la terapéutica farmacológica de la epilepsia?
*Desde el punto de vista farmacocinético que tenga un perfil plasmático simple (que tenga un solo pico y baje), que no se una a las proteínas plasmáticas, que no se metabolize, que no sea inductor, que no inhiba el metabolismo de otros fármacos y que no interaccione con otros antiepilépticos
*Desde el punto de vista de la eficacia, que posea selectividad para un tipo de crisis epilépticas, que exista un efecto aditivo o sinérgico con otros antiepilépticos (para poder potenciarse deben actuar por distintos mecanismos), eficacia mantenida y nuevos mecanismos de acción
*Desde el punto de vista de la seguridad, que tenga un IT mayor (que sea segura), ausencia de efectos adversos importantes crónicos, efectos adversos agudos si los posee que sean leves y transitorios.
*Desde el punto de vista farmacéutico, que existan distintas vías de administración y múltiple dosificación
Por supuesto que no se ha desarrollado ningún fármaco que cumpla con todo esto!!!!!



DROGAS MODERNAS
Son drogas que tienen entre 5 y 10 años de experiencia clínica, y tratan de reemplazar las más utilizadas en el mercado (que son la CARMAMAZEPINA, el VALPROATO y la ETOSUXIMIDA). Las nuevas drogas poseen mecanismos que todavía se encuentran en discusión.
FELBAMATO
*Interactúa con el receptor de Glutamato impidiendo la modulación de la Glicina (recordar que es el cotransmisor), bajándole eficacia al neurotransmisor
*Se utiliza para el SINDROME DE LENNOX-GASTAUT (que es un niño que posee una enfermedad congénita con ciertas malformaciones y presenta cuadros epilépticos graves) y en el SINDROME DE WEST
* Se une poco a proteínas plasmáticas
GABAPENTINA
*Droga bien tolerada
*Es útil para las ausencias
*Es de vida media corta
*El mecanismo de acción es desconocido
*Produce mejoramiento de la memoria (es un efecto raro para un anticonvulsivante)
*No se une a proteínas plasmáticas
*no se metaboliza
LAMOTRIGINA
*Es de amplio espectro
*Se tolera bien, posee poca toxicidad
*Actúa principalmente sobre el receptor de Na+?
* tiene buena biodisponibilidad
*la unión a proteínas es tolerable (56%?)
*posee un gran metabolismo
OXCARBAZEPINA
*Es de la flia de la CARBAMAZEPINA, y recuerden que ésta generaba un epóxido como metabolito tóxico. Dicho epóxido es muy reactivo y se une a proteínas pudiéndose también unir al ADN (es mutagénico). La carbamazepina está siendo suplantada terapéuticamente por la oxcarbamazepina.
*es una PRODROGA (igual por si misma tiene cierta actividad). El 90% cuando llega a intestino o hígado se transforma en hidroxi o dihidroxicarbamazepina (metabolito más activo) produce la mayor cantidad del efecto terapéutico.
* tiene el mismo mecanismo que la carbamazepina (Inh canal de Na+)
* ventaja con relación a la carbamazepina: menos efectos colaterales
*Presenta una farmacocinética lineal
*se une poco a las proteínas
*En general las drogas modernas presentan una buena biodisponibilidad
VIGABATRIN
*Es un sustrato suicida de la GABA transaminasa, es decir se une al sitio activo de la enzima generando una unión covalente inactivándola irreversiblemente
*No se une a proteínas plasmáticas
*no se metaboliza
*En general las drogas modernas presentan una buena biodisponibilidad
*Las modernas son en general de vida media corta, lo que implica a la llegada al estado estacionario más rápidamente que las clásicas.
*Efectos colaterales de los antiepilépticos modernos: a nivel central somnolencia, sueño, sedación. En el caso de la LAMOTRIGINA y FELBAMATO se detectaron hepatitis secundarias al tto (tóxica)
INTERACCIONES
¿Cuáles son y cómo se producen las interacciones de los fármacos antiepilépticos?
Existen 2 mecanismos:
-A nivel de proteínas transportadoras: cuando la droga está muy unida a proteínas, es posible que presente una interacción droga-droga (2 antiepilépticos que se unan mucho a la proteína transportadora) o droga-metabolito endógeno (por ejemplo una patología hepática -hepatitis- hace que aumenten determinados metabolitos endógenos que pueden “despejar” droga unida a la albúmina)
-A nivel del metabolismo, 2 tipos de interacciones:
De inhibición: 2 antiepilépticos son metabolizados por la misma enzima; el de mayor afinidad por la enzima y/o el de mayor cc desplaza a la otra droga (va a ser un sustrato preferencial de la enzima). También se lo llama sustratos alternativos
De inducción: si una droga es inductora de una enzima, todo lo que sea sustrato de esa enzima se metabolizará más rápidamente. Tanto uno como los 2 antiepilépticos pueden ser inductores. Si los 2 son inductores, ambos tendrán su metabolismo acelerado. (VER CUADRO DE DOBLE ENTRADA que muestra como se modifican los antiepilépticos entre sí)
Ej: el fenobarbital puede aumentar o disminuir el efecto de la difenilhidantoína (los datos surgen de ensayos clínicos). Esto implica entonces que hay 2 mecanismos en juego!. Si ambas drogas se metabolizan por la misma vía puede existir que haya un fenómeno de sustratos alternativos en el que se prefiere el fenobarbital aumentando los niveles de difenilhidantoina. Pero puede ser que en el fenobarbital prive el efecto inductivo, entonces bajan los niveles de difenilhidantoina. Es decir que algunos casos se observa un efecto y en otros el otro. ¿De que depende que prime uno u otro mecanismo?. Depende de tiempo en el cual se estudió la interacción, porque el efecto inductivo se desarrolla lentamente mientras que el sustrato alternativo es inmediato.
Para el caso del fenobarbital, en general prima el de la inducción (tb cuando interacciona con otros antiepilépticos). OJO QUE NO TODOS LOS ANTIEPILÉPTICOS SE METABOLIZAN POR LE MISMO CITOCROMO. El fenobarbital induce a varios citocromos!.
☻ELEMENTO CRÍTICO QUE HACE AL EFECTO FARMACOLÓGICO DEL ANTIEPILÉPTICO: LLEGADA AL SNC: acceso limitado por la BHE
Vías de acceso a las neuronas:
*LCR: éste se forma en los plexos coroideos, circula por el conducto de ependimo?, va a los ventrículos llegando al espacio subaracnoideo hasta las porosidades subaracnoideas que son las que registran sobre plasma. El plexo coroideo tiene cierta permeabilidad, genera determinadas sustancias metabólicas, tb se generan líquidos y se reabsorben a partir de las porosidades subaracnoideas.
*Sangre: los capilares sanguíneos de la BHE, a diferencia de lo que ocurre en los demás capilares del organismo, el endotelio está sellado. No hay poros entre las células endoteliales (la vía paracelular está sellada). Sólo se puede atravesar el endotelio a través de la vía transcelular . La droga debe pasar por su liposolubilidad a través de las células (primero una zona endotelial y luego atravesar una zona de GLIA). La glia posee sustancias que metabolizan. Las células bañadas por el LCR tb están selladas por lo que la droga tiene que llegar hasta los plexos coroideos para entrar al líquido extracelular neuronal.
En los últimos años se observó que en la zona de los plexos coroideos y en la zona adyacente a la glia que existe un flia de transportadores de eflujo ABC (ATP binding casette) cuyo objetivo es sacar sustancias, muy desarrollados e inducidos en células tumorales (mecanismo de resistencia a fcos antitumorales). Sacan una gran cantidad de drogas, existen varios tipos y son PLEOMORFOS (el transportador es capaz de unirse a sustancias muy distintas). Sacan los fcos del SNC a sangre o al lìquido cerebro-espinal

Se observa en el tto con antiepilépticos:
Un efecto clínico ya que disminuye el número de ataques por unidad de tiempo
Después de aprox. 6 meses a 1 año el individuo desarrolla resistencia al fco
Eso hace que el neurólogo suba un poco la dosis, cambie la flia del epiléptico o recurra a la asociación de distintas drogas. Aún asi, existe un 10-15% de la población que es refractaria a cualquier terapia.
Mecanismos que tratan de explicar el fenómeno de resistencia:
*inducción de los transportadores de eflujo en el endotelio y glia, y según algunos autores si uno analiza neuronas no poseen transportadores de eflujo; sin embargo en muestras de tejido nervioso de individuos refractarios a antiepilépticos se observó que había transportadores de eflujo. En este caso la neurona se vuelve inmune al fco.
* Los blancos de los fcos (receptor del GABA, canales de Na+, canales de Ca2+) tienen ciertas capacidades inductivas de cambiar subunidades del receptor por ej.. Si por ejemplo un canal de calcio se ve agredido por un droga, tiene la capacidad de cambiar una subunidad del mismo (recordar que existen varias familias) y el fármaco ya no se puede unir al mismo. Existe un cambio de la ingeniería del canal. Esto se da gracias a que existen diferentes subunidades con las que se puede formar el canal, y muchas veces dichas combinaciones son características de cada tejido.
VÍAS FUTURAS PARA LOS ANTIEPILÉPTICOS
Si uno analiza ciertas publicaciones como “Drugs for Future”, observa que los antibióticos y los antiepilépticos son los grupos farmacológicos de los cuales aparecen más drogas nuevas. Éstas se basan en estudios en fase preclínica.
*modelos de estudio que se pueden utilizar sobre animales: el ratón recibe una descarga eléctrica (estímulo en el cual se busca un voltaje en el cual el 100% de la población tiene convulsiones). Luego se administra una droga y se observa cuantos animales ceden a las convulsiones. También se puede utilizar una droga que le produce convulsiones (PENTILENTETRAZOL, BITICULINA?, ESTRIGNINA; son en realidad venenos). Estas sustancias bloquean receptores inhibitorios (GABA, GLY).
*mecanismos de investigación (previos al sacrificio de animales) orientadores: estudio de cómo se unen al canal de calcio, de sodio, al receptor GABA, cómo modifican la liberación de glutamato a nivel del SNC. Se observa si actúan sobre los blancos conocidos. Se están haciendo estudios sobre el canal de K+ y tb sobre un bloqueante del receptor glutamatérgico.

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